Elaborado por:	Revisado por:	Aprobado por:
Nombre	Raquel Arenas Aguaza	Diego Becerra García Curium Pharma	Comité de Calidad y Seguridad en Medicina Nuclear
Puesto	FEA Radiofarmacia	Jefe de Servicio Empresa externa
Firma

 

Objeto

Describir las actividades a realizar para controlar la calidad de los radiofármacos preparados en la Unidad de Radiofarmacia (UR) del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Clínico San Cecilio.  

 

Alcance

Este procedimiento afecta a la realización del control de calidad de todos los radiofármacos necesarios para la realización de las pruebas diagnósticas y terapéuticas contenidas en la cartera de servicios del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario Clínico San Cecilio.

Definiciones

Personal de la radiofarmacia:

• Personal propio: Radiofarmacéutico responsable de la UR.
• Personal Externo:  Personal técnico de la UR.

Cromatografía en papel y capa fina:

Es una técnica basada en la separación de las distintas especies químicas presentes en la solución del radiofármaco debida a la diferente afinidad que tengan dichas especies por la fase estacionaria (tira cromatográfica) o por la fase móvil (disolvente o mezcla de disolventes)

Referencias

• Orden SND/939/2022, de 29 de septiembre, por la que se aprueban las normas de correcta preparación extemporánea de radiofármacos.
• Real Decreto 673/2023, de 18 de julio, por el que se establecen los criterios de calidad y seguridad de las unidades asistenciales de medicina nuclear.
• Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo.
• Guías de la European Association of Nuclear Medicine (EANM).
• Procedimiento para la preparación de cada uno de los radiofármacos utilizados en la Unidad.

 

Descripción (Desarrollo)

Radiofármacos listos para su uso

Se deben realizar los siguientes controles:

• Ausencia de partículas extrañas. Se debe verificar cuando se recibe el vial que contiene el radiofármaco, en el momento previo a la preparación de una dosis individual y en el momento en que se dispensa una dosis individual.
• Radiactividad o concentración radiactiva. Debe determinarse cuando se recibe el vial que contiene el radiofármaco y en el momento en que se prepara una dosis individual.
• Pureza radionucleídica. Debe de solicitarse un certificado al Laboratorio de Referencia o bien, el control efectuado por el fabricante tan solo en el caso de que se modifique el método de producción del radionucleido.
• Pureza radioquímica. Se debe verificar cuando se modifique el método de preparación del radiofármaco, cuando se sospecha que una biodistribución anómala ha sido causada por una deficiente calidad del radiofármaco, cuando se sospecha alteración en la biodistribución causada por factores que han afectado la correcta conservación del radiofármaco, tales como temperatura, luz, humedad, etc.

Para los radiofármacos PET, se exigirá al proveedor: certificado de control de calidad del lote, certificación de cumplimiento normativo e informe de condiciones de transporte.

Los radiofármacos listos para su uso gestionados por la Unidad de Radiofarmacia son los siguientes:

Ioflupano,

Citrato de ⁶⁷Ga,

Citrato de ⁹⁰Y,

Sulfuro de ¹⁸⁶Re,

¹¹¹In-DTPA,

Cápsulas de ¹³¹I,

MIBG,

Cloruro de ²⁰¹Tl,

¹³¹I-CHOL,

Dicloruro de ²²³Ra,

SeHcat,

Radiofármacos PET (¹⁸F-FDG, ¹⁸F-Amiloide, ¹⁸F-PSMA, ¹⁸F-Colina, ¹⁸F-DOPA).

 

Radiofármacos obtenidos a partir de equipos reactivos y radionúclidos precursores o Generadores

 

Eluídos de los Generadores de Tecnecio

• Rendimiento de elución. Debe calcularse en cada elución.
• Pureza Radionucleídica. Debe analizarse la concentración de molibdeno (⁹⁹Mo) en la primera elución y cuando el generador se desplace de su lugar de emplazamiento durante su vida útil.
• Pureza Química. Debe analizarse la concentración de aluminio (Al³⁺) en la primera elución y cuando se preparen radiofármacos cuyo marcaje pueda alterarse por la presencia de aluminio (coloides, eritrocitos, etc).
• pH. Debe verificarse solamente en aquellos marcajes en los que el pH sea crítico.

Cálculo del rendimiento de elución del generador.

Los generadores están ubicados en el módulo de Elución dentro de la cabina de preparación de radiofármacos. La medida de actividad de los eluídos de Tecnecio se realizará en el activímetro situado en el interior de la misma cabina. El eluído estará contenido en un vial de vidrio con la protección plomada correspondiente y en la protección plomada habrá una etiqueta de código de barras que identifica el eluído.

El material necesario para el cálculo, es el vial que contiene el eluído y una jeringa vacía de volumen adecuado con su protección plomada (si procede).

El calibrador de dosis tendrá activada el isótopo correspondiente al tecnecio.

Para determinar el rendimiento de elución es necesario medir la actividad de tecnecio obtenida en el proceso de elución. Para ello el sistema informático presenta dos opciones que el operador puede elegir: medir la actividad de una alícuota de 1 ml del eluído o medir la actividad del vial eluído.

Una vez seleccionada la opción deseada el sistema mide la actividad eluída (Ai) tras introducir, bien la jeringa que contiene la alícuota, o bien el vial en el calibrador. El operador debe comprobar que esté activado el isótopo correspondiente al Tecnecio.

Para preparar la alícuota se utiliza una jeringa convenientemente plomada y se extrae un volumen del eluído (Vi) igual a 1 ml.

Se retira la jeringa de la protección plomada y se introduce lo más rápidamente posible en el calibrador. En el display del calibrador aparece el valor de la actividad medida (Ai). Se puede generar una etiqueta para identificar dicha alícuota.

El valor de actividad total (At) se obtiene según: (Ai x Vt)/Vi.

El sistema informático con este valor de At calcula el rendimiento de elución, que es uno de los datos de control de calidad de los generadores.

El resultado del rendimiento, para viales enteros, debe estar entre el 80% y el 120%. (Para alícuotas de 1 ml el rendimiento será de al menos el 80%).

Si el rendimiento de elución da un valor inferior al 80% se comprueban que los datos son correctos, si continúa así, el eluído y el generador correspondiente pasaría a ser producto no conforme y se rellenaría el correspondiente informe de incidencias.

Para rendimientos superiores al esperado (120% para viales enteros) comprobar la veracidad de los datos de elución (ID generador, nº de orden de elución, fecha/hora de la última elución).

En el SI aparecerá la relación de generadores con sus especificaciones, número de eluciones y los datos de cada una de las eluciones.

Control de calidad de los generadores de ⁹⁹Mo/^99mTc:

Determinación de Aluminio en eluídos de Tecnecio.

El aluminio es uno de los componentes de la columna del generador. Artefactos en la columna podrían causar la presencia de aluminio en los eluídos. El método de referencia es la colorimetría mediante la utilización del ácido aurintricarboxílico o de sus sales. Para su detección se pueden utilizar también métodos semicuantitativos, rápidos y adecuados para conocer si la concentración de aluminio en el eluído es inferior a 5 ppm.

Se realiza de la siguiente forma:

• Añadir una gota de eluído en un extremo de la tira de papel indicador. Utilizar una aguja de 19-22 G.
• Añadir una gota de solución estándar de aluminio de concentración 5 ppm en el otro extremo de la tira.
• Comparar la intensidad del color rojo formado. Si la correspondiente al eluido es menos intensa podremos afirmar que su concentración es inferior a la concentración de aluminio en la solución estándar.

En caso de anomalías avisar al Radiofarmacéutico responsable de la UR realizándose paralelamente un informe de incidencia. Los valores obtenidos se registrarán en el Sistema Informático.

Determinación de ⁹⁹Mo en los eluídos de Tecnecio. Pureza radionucleídica.

La radiactividad debida al ⁹⁹Mo representa, como máximo, el 0,1% de la radiactividad total del eluído. Para poder realizar esta medida se necesita un canister de plomo con un espesor tal que reduzca la emisión del ^99mTc, pero que sea capaz de detectar la radiación emitida por el ⁹⁹Mo.

El procedimiento se realiza según el anexo II de la última versión del procedimiento PN-R-PG-003.

Si la radiactividad debida al ⁹⁹Mo representa, como máximo, el 0,1% de la radiactividad total del eluído avisar al Radiofarmacéutico responsable de la UR realizándose un informe de incidencia.

Los valores obtenidos se registran en el Sistema Informático.

   Determinación del pH en los eluídos de Tecnecio.

Se realizará de la siguiente manera:

• Coger una tira de papel indicador de pH.
• Añadir una gota del eluído en la tira de papel indicador. Utilizar una aguja de 19-22 G.
• Comparar la intensidad del color formado con la escala indicadora de pH presente en la caja de las tiras de pH.

Si el valor de pH es distinto al especificado por la farmacopea, 4-8 unidades de pH, avisar al Radiofarmacéutico responsable de la UR, realizándose un informe de incidencia.

Los valores obtenidos se registrarán en el Sistema Informático.

 

 Radiofármacos obtenidos a partir de equipos reactivos o kits marcados con tecnecio (^99mTc).

 

1. Ausencia de partículas extrañas. Debe verificarse siempre que se prepare el radiofármaco y en el momento en que se dispense una dosis individual.
2. Radiactividad o concentración radiactiva. Debe determinarse siempre que se prepare el radiofármaco y en el momento en que se prepara una dosis individual.
3. Concentración de estaño (Sn²⁺). Debe analizarse en el primer vial de cada lote, cuando se utilice este agente reductor.
4. Pureza radioquímica. Debe verificarse siempre que se prepare el radiofármaco.
5. Estabilidad. Dada la inestabilidad de ciertos radiofármacos de tecnecio (^99mTc) y teniendo en cuenta que la administración al paciente puede realizarse varias horas después de su preparación, se realizarán periódicamente estudios de estabilidad en función del tiempo y de la actividad, para cada radiofármaco, en las condiciones habituales de trabajo, así como las establecidas por el fabricante.
6. Tamaño y número de partículas. En el primer vial de cada lote en aquellos radiofármacos utilizados para perfusión pulmonar, debiendo ser a intervalos no superiores a un mes en aquellos que por su propia naturaleza y estructura pueden sufrir fácilmente procesos de rotura o de agregación.

Determinación de la pureza radioquímica (PRQ).

En principio cualquier método de separación analítica puede utilizarse para determinar la PRQ. Sin embargo las condiciones de rapidez y simplicidad nos conducen a utilizar la cromatografía sobre soporte plano (papel o capa fina), extracción líquido-líquido y extracción en fase sólida. La instrumentación requerida para la cuantificación de la radiactividad asociada a la especie química es el radiocromatógrafo y el calibrador.

Cromatografía en capa fina y en papel. Es una técnica basada en la separación de las distintas especies químicas presentes en la solución del radiofármaco debida a la diferente afinidad que tengan dichas especies por la fase estacionaria (tira cromatográfica) o por la fase móvil (disolvente o mezcla de disolventes). Los protocolos de cada radiofármaco indican el tipo de fase estacionaria y fase móvil requeridos para proceder a la determinación. Algunas tiras cromatográficas deben activarse en estufa a 110ºC durante 10 minutos con el fin de eliminar la humedad, a esta etapa se le denomina activar la tira. La fase móvil la constituyen distintos disolventes: orgánicos, suero fisiológico, agua destilada y disoluciones de diferentes reactivos químicos. Si se originase algún desecho se vierte en garrafas identificadas para almacenarlos hasta su retirada. Los solventes orgánicos y ácidos se manipulan en la zona de control de calidad.

Se prepara la fase móvil según indique la Ficha Técnica correspondiente al radiofármaco que se va a controlar y se introduce en la cubeta cromatográfica. Cerrar la tapa y dejar un tiempo (aproximadamente 30 minutos) con el fin de alcanzar el equilibrio en su interior. La cubeta está identificada con el/los disolventes que contiene. Coger una tira cromatográfica según la Ficha Técnica, depositar una gota del radiofármaco a determinar sobre el punto marcado como origen de la tira. El tamaño de la gota y si ésta se deja secar o no antes del desarrollo lo indica la Ficha Técnica, si no lo indicara, la gota no se dejaría secar.

Introducimos la tira cromatográfica en la cubeta de forma que quede sumergida la parte inferior de la tira, pero sin alcanzar la gota depositada. Esperar que la fase móvil alcance el punto señalado como fin. En este momento se extrae la tira y se deja secar.

La cuantificación de la distribución de la radiactividad en la tira se realiza con el radiocromatógrafo o bien cortando la tira  por las zonas predefinidas para cada radiofármaco e introduciéndolas en un tubo Falcon y posteriormente en el calibrador.

Con los datos obtenidos se procederá al cálculo de la PRQ:

PRQ = Porción A (mCi)  /  (Porción A + Porción B)(mCi)  x  100

Donde A es la zona donde se encuentra el radiofármaco y B, C, etc son los otros fragmentos de la tira. Los valores de PRQ para cada radiofármaco están indicados en las Fichas Técnicas.

Extracción en fase sólida. Se basa en la separación de las distintas especies químicas presentes en una muestra por retención de alguna de ellas en el lecho del material sólido por el que se las hace pasar. Dicho material está contenido en una pequeña columna y el fundamento de la separación es la diferencia de polaridades. El tipo de columna que se utiliza está descrito en las Fichas Técnicas de los productos. Generalmente se utiliza Cartridge Sep-pack C18. Los solventes que se utilizan para arrastrar las distintas especies radioquímicas por el lecho están descritos en las Fichas Técnicas correspondientes. Generalmente se trata de cloruro sódico al 0,9% y disolventes orgánicos. Se sigue cada uno de los pasos indicados en el protocolo correspondiente. Antes de hacer pasar el radiofármaco a través de la columna, deberá acondicionarse la misma mediante un solvente apropiado. Seguidamente se hace pasar la muestra y a continuación se pasa uno o más solventes que producirán el arrastre de las distintas especies radioquímicas. Los solventes, así como la columna se recogen en tubos Falcon. Se miden en el calibrador cada uno de los tubos y la columna se introduce en otro tubo para ser medida en el calibrador.

Si el resultado es inferior al exigido por la Farmacopea o el fabricante se comunica al Radiofarmacéutico responsable de la UR, realizándose un informe de incidencia.

Los radiocromatogramas del control de calidad serán evaluados, firmados por el Radiofarmacéutico responsable de la UR y archivados en una carpeta destinada a su fin. De igual forma, los archivos de los radiocromatogramas generados se guardarán en sistema informático en una carpeta del ordenador.

La manera de realizar el control de la pureza radioquímica para cada radiofármaco viene recogido en el Anexo I de la última versión del procedimiento PN-R-PG-002.

Radiofármacos obtenidos a partir de muestras autólogas del propio paciente

1. Esterilidad, Ausencia de pirógenos, pH y Osmolaridad de todas las disoluciones utilizadas para el marcaje. Debe verificarse siempre en el momento en que se preparen.
2. Radiactividad o concentración radiactiva. Debe determinarse siempre, al preparar el radiofármaco precursor que vaya a utilizarse en la obtención de la muestra antóloga marcada.
3. Rendimiento de marcaje. Debe calcularse en todas las preparaciones.
4. Morfología y función celular. Cuando se optimizan las técnicas de marcaje, deben realizarse pruebas que demuestren la inalterabilidad de la morfología y función de los elementos celulares (Eritrocitos: tamaño y forma; Leucocitos: quimiotactismo, azul de trypan; Plaquetas: agregabilidad, etc.)

Los datos del control de calidad quedan archivados en escritorio del ordenador de la UR en un archivo denominado Control Marcaje Celular.

Estudio de viabilidad con azul de Trypan

Centrifugar 50 µl de la suspensión de leucocitos marcados a 150 · g durante 5 min.

Extraer el líquido sobrenadante y resuspender el botón leucocitario con 50 m l de disolución fisiológica tamponada a pH 7,2.

Mezclar 10 m l de la suspensión tamponada de leucocitos marcados con 10 m l de Azul de Trypan.

Colocar 10 µl de la suspensión final en un porta y cubrirlo con un cubre. Antes de 5 minutos, contar los leucocitos viables y no viables entre un total mínimo de 100, en un microscopio óptico.

Se consideran leucocitos viables, aquellos que muestran ausencia de captación del colorante.

Se consideran leucocitos no viables, aquellos que quedan teñidos de azul claro.

Porcentaje de viabilidad=nº de leucocitos viables por cada 100 leucocitos

Normalmente ese porcentaje es superior al 95%)

Aplicar este porcentaje al nº de leucocitos totales para deducir el nº de leucocitos viables.

Registros

• SI: sistema informático
• Archivo Control Marcaje Celular

 

Responsabilidades

Personal técnico de la UR:

• Preparación del radiofármaco, siguiendo los protocolos establecidos.
• Control operativo de parámetros del proceso, como temperatura, presión, tiempos de reacción, etc.
• Registro de incidencias o incumplimientos observados durante la preparación.
• Inspección visual y técnica de los productos intermedios y finales (comprobación del aspecto, volumen…)
• Realización del control de calidad y registro de resultados.

 

Radiofarmacéutico responsable de la UR:

• Supervisión y validación de los registros generados por los técnicos, incluyendo los incumplimientos y resultados de las inspecciones.
• Evaluación y gestión de las desviaciones del proceso registradas por los técnicos.
• Aprobación del producto final antes de su dispensación, basándose en los datos proporcionados y las pruebas de control.
• Evaluación del personal técnico.
• Responsabilidad última sobre la calidad y seguridad del radiofármaco.

Histórico de ediciones y control de cambios

 

Versión nº	Cambios realizados	Fecha
01	Inicial	24/10/2016
02	Adaptación por cambio de Hospital	16/12/2019
02	Sin cambios	26/05/2022
03	Adaptación al Real Decreto 673/2023	13/06/2025

 

Anexos

Ver Anexo I de la última versión del procedimiento PN-R-PG-002.

Ver Anexo II de la última versión del procedimiento PN-R-PG-003.